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Per un cromosoma in più: la sindrome di Down

«Io non posso fare come te», viaggio nella disabilità / 6

Di Rosanna Novara Topino |


Un’anomalia cromosomica causa la sindrome di Down. Principale fattore di rischio è l’età della madre. Rispetto al passato le terapie e l’inserimento scolastico e lavorativo sono migliorati, ma molto rimane da fare. In particolare per non lasciare sole le famiglie. In Italia, le persone affette dalla sindrome di Down sono circa 38.000.

Nel nostro viaggio tra alcune delle più diffuse forme di disabilità, questa volta incontriamo quella che, più di tutte, associamo all’idea di diversità: la sindrome di Down. Il suo nome è dovuto al medico inglese John Langdon Down, che per primo ne descrisse le caratteristiche in una pubblicazione del 1866, in cui definì tale sindrome con il termine di «mongolismo», supponendo erroneamente un’affinità tra la forma degli occhi dei pazienti, dalle rime palpebrali oblique, e quella a mandorla tipica delle popolazioni asiatiche. Con una notevole approssimazione, dovuta sia al periodo storico, sia al fatto che osservò solo persone private delle cure familiari e mediche e isolate fin dalla nascita in istituti, egli definì questi pazienti come persone con grave ritardo mentale, ineducabili, insensibili e prive di personalità. Purtroppo, questo stereotipo spesso è ancora presente, nel comune modo di pensare. Fu del medico francese Jerome Lejeune la scoperta, nel 1958, della causa della sindrome di Down, cioè la presenza, nel corredo cromosomico cellulare dei pazienti, di un cromosoma 21 soprannumerario, per cui si parla di «trisomia 21». Le variazioni nel numero dei cromosomi*(46 nel normale corredo cromosomico umano, 47 nella sindrome di Down) sono di solito la conseguenza di una loro errata separazione alla meiosi* con la formazione di cariotipi* con cromosomi soprannumerari oppure mancanti di un cromosoma. La conseguenza di tutto ciò è uno sbilanciamento nelle dosi dei geni, che molto spesso è incompatibile con la vita e ha come esito un aborto spontaneo*. Solo nelle alterazioni del numero dei cromosomi sessuali e del cromosoma 21, c’è la possibilità di sopravvivenza dell’embrione e del raggiungimento dell’età adulta, ma non sempre. Si stima infatti che, nel caso della trisomia 21 o sindrome di Down, 3 feti su 4 vadano incontro ad aborto spontaneo specialmente nel primo trimestre della gravidanza. Nella letteratura scientifica è riportata una correlazione direttamente proporzionale tra età materna ed abortività spontanea di feti Down, con un aumento dell’incidenza degli aborti spontanei dal 23% per madri di 25 anni fino al 45% per madri di 45 anni. Si è osservato che la presenza del cromosoma 21 soprannumerario è per il 93% dei casi di origine materna e solo per il 7% dei casi paterna.

Le conseguenze

La trisomia 21 influisce notevolmente sullo sviluppo di diversi organi e tessuti, in particolare cervello e cuore e causa gradi diversi di ritardo mentale e molteplici rischi per quanto riguarda la salute. Basta pensare che i difetti cardiaci congeniti sono presenti in un individuo su due circa e, oltre a questi, possono essere presenti problemi dentari, di perdita dell’udito, della vista (strabismo), endocrini come l’ipotiroidismo, cutanei, gastrointestinali, obesità, anomalie ortopediche, un aumentato rischio di leucemia, la possibilità di attacchi epilettici. A tutto ciò si aggiunge l’invecchiamento precoce, con un aumento dei casi di demenza, causati spesso da morbo di Alzheimer, che in questi pazienti può insorgere prima, rispetto agli individui normodotati. La sindrome di Down inoltre comporta maggiore sterilità, rispetto alla popolazione generale, soprattutto tra i maschi. Il rischio di generare figli Down, per chi già presenta questa sindrome è più alto rispetto a quello dei normodotati, ma non superiore al 50%.

La diagnosi prenatale

Oltre al ritardo mentale, la trisomia 21 comporta la comparsa precoce delle manifestazioni neuropatologiche della malattia di Alzheimer e appaiono in generale più precoci tutti i processi di invecchiamento. Tra questi, oltre alla demenza, ci sono anche la produzione di autoanticorpi e lo sviluppo di patologie autoimmuni. Secondo recenti studi, alla base dell’invecchiamento precoce e dei fenomeni neurodegenerativi caratteristici della sindrome di Down ci sono lo stress ossidativo e le mutazioni del Dna mitocondriale. I mitocondri sono organuli presenti nel citoplasma cellulare e responsabili della respirazione cellulare, della produzione di energia sotto forma di molecole di Atp e dello smaltimento dei reagenti dell’ossigeno comunemente detti radicali liberi. Questi organuli sono gli unici, oltre al nucleo cellulare, a contenere Dna, che nei mitocondri è sempre di origine materna. Mutazioni di questo Dna portano ad un’alterazione delle funzioni mitocondriali, con declino in particolare della funzione respiratoria e apoptosi o morte cellulare. La riduzione del numero di cellule per apoptosi porta alla perdita di funzione di tessuti e di organi, evento cruciale del processo d’invecchiamento. Poiché l’alimentazione, il sistema ormonale, i fattori di crescita e l’esposizione a danni esterni influiscono sul metabolismo mitocondriale, sullo stress ossidativo e sull’espressione genica è di cruciale importanza la diagnosi prenatale della sindrome di Down, in modo che, qualora essa risulti presente, mamma e feto siano esposti il meno possibile a tutti quei fattori che possono accelerare il processo d’invecchiamento cellulare e che sia attuato un opportuno apporto di sostanze antiossidanti.

Amniocentesi e villocentesi

Il principale fattore di rischio per la sindrome di Down è l’età della madre, con errori di non disgiunzione cromosomica alla meiosi sempre crescenti a partire dai 35 anni (è però possibile che si verifichino anche prima di tale età, seppure con minore frequenza).

Fino a non molto tempo fa gli esami più attendibili, grazie allo studio del cariotipo, ma invasivi e pertanto a rischio di provocare aborto, erano solo l’amniocentesi e la villocentesi (con un rischio di aborto di 1:200 casi). Esse sono rispettivamente il prelievo del liquido amniotico e quello dei villi coriali della placenta, esami entrambi eseguiti con puntura addominale sotto controllo ecografico. La villocentesi permette una diagnosi più precoce, ma meno attendibile (perché il cariotipo di alcune cellule placentari potrebbe essere diverso da quello delle cellule embrionali), rispetto all’amniocentesi, che dà un risultato sicuro al 100%, ma più tardivamente. Prima di effettuare l’amniocentesi o la villocentesi, consigliate dai 35 anni in su, viene effettuato il tri-test, un esame del sangue per la valutazione dell’alfa-fetoproteina (Afp), della gonadotropina corionica (Hcg) e dell’estriolo non coniugato (E3 free), unitamente all’ecografia, per conoscere esattamente l’età del feto. La valutazione di questi tre parametri, sostanze prodotte dal feto o dalla placenta, permette di stabilire la probabilità che il feto possa presentare anomalie cromosomiche o difetti del tubo neurale (spina bifida), ma serve solo a segnalare una situazione di rischio, che, nel caso sia presente, va poi verificata con l’amniocentesi, essendo possibili dei falsi positivi. Da poco è disponibile un test innovativo, che permette lo studio del cariotipo fetale analizzando il Dna fetale libero (cfDna) circolante nel sangue materno, ottenuto quindi con un normale prelievo di sangue, senza alcun rischio per il feto.

L’aborto e la Danimarca

La sindrome di Down è ubiquitariamente diffusa in tutte le popolazioni e ad ogni latitudine. Attualmente la sua incidenza è di circa 1:1.000-1.100 nuovi nati. Si stimano circa 3-5.000 nuovi casi all’anno nel mondo. In Italia nasce un bambino Down su 1.200 e si stimano circa 500 nati Down all’anno. Attualmente i portatori di sindrome di Down in Italia sono circa 38.000. In assenza di aborto volontario*, l’incidenza dovrebbe essere circa di 1:650. Nei paesi del Nord Europa, il numero di nuovi nati con sindrome di Down è sceso drasticamente negli ultimi anni, tanto che la Danimarca mira a diventare il primo paese «Down free»: nel 2015, il 98% di donne con diagnosi di gravidanza Down ha scelto l’aborto volontario. Nel 2004 il governo danese lanciò un piano di accesso gratuito ai test prenatali per individuare la sindrome di Down. Nel 2014 lo scienziato Richard Dawkins, docente a Oxford, scrisse su Twitter, uno dei più diffusi social network, che partorire un figlio Down, avendo a disposizione gli attuali strumenti per la diagnosi prenatale, è secondo lui altamente immorale. Come abbiamo visto, però, la sindrome di Down ha un’ampia gamma di manifestazioni, per cui possiamo avere individui con gradi diversi di disabilità, che in ogni caso possono migliorare notevolmente, se si utilizzano fin dalla più tenera età tutti gli strumenti a disposizione in campo medico e pedagogico.

Inserimento scolastico

Grazie alle attuali terapie che permettono di eliminare o ridurre i difetti cardiaci congeniti, l’aspettativa di vita delle persone Down è passata, in meno di un secolo, da 10 a 60 anni circa e la probabilità di sopravvivenza fino a 12 mesi è passata dal 69%, negli anni ’50 del secolo scorso, al 93% per i nati dopo il 1990. Check up medici regolari, programmi di fisioterapia e di counseling personalizzati sono fondamentali per mantenere un buon livello di qualità della vita. Oltre a questo si è rivelata particolarmente importante la partecipazione delle persone Down a qualche forma di attività sportiva, dal momento che l’esercizio fisico è in grado di stimolare la neurogenesi e la plasticità sinaptica, quindi di migliorare le funzioni cerebrali e le capacità cognitive. Inoltre l’azione riabilitativa dello sport consente anche sia il miglioramento delle capacità motorie (di solito le persone Down tendono ad avere una vita sedentaria, pur non avendo difficoltà motorie particolari) che l’adattamento e l’integrazione nella società. A livello scolastico, grazie al fatto che in Italia i portatori di handicap sono stati inseriti in classi normali, dopo l’abolizione, con la legge 517 del 1977, delle classi differenziali e delle scuole speciali, pur con tempi di apprendimento diversi e più lunghi rispetto a quelli dei compagni normodotati, i bambini Down mostrano step di apprendimento sostanzialmente uguali. Grazie ai programmi di integrazione scolastica, oggi in Italia molti giovani Down riescono a raggiungere un buon grado di autonomia e ci sono già stati alcuni ragazzi che sono riusciti a intraprendere studi universitari e a laurearsi.

Inserimento lavorativo

Se da un lato, in Italia è stato raggiunto un buon livello di inserimento scolastico per i bambini e ragazzi Down, attualmente solo il 13% di persone Down adulte è assunto con un regolare contratto di lavoro, il che dimostra che il pregiudizio nei loro confronti e il rischio di scivolare nell’oblio sociale è ancora molto elevato. A questo si aggiunge il disagio per le loro famiglie, lasciate pressoché sole nel loro accudimento. Da alcuni anni sono stati avviati programmi di inserimento per ragazzi Down nel mondo del lavoro, come il progetto Omo («On my own… at work», «Da solo… al lavoro», 2014-2017), finanziato dalla Commissione europea nell’ambito del programma Erasmus plus e seguito dall’«Associazione italiana persone down» (Aipd), che prevedeva l’inserimento in strutture alberghiere, aziende di ristorazione e agenzie formative resesi disponibili per stage e assunzioni di persone Down in Italia, Spagna e Portogallo. A seguito di questo programma è nata una rete di imprese alberghiere e di ristorazione, che s’impegnano ad accogliere tirocinanti e lavoratori con disabilità intellettiva, ottenendo il marchio «Valuable». Nel mondo della moda, alcune importanti maison del gruppo Lvmh si sono impegnate a sostenere progetti d’inserimento lavorativo in Italia per giovani Down e a promuovere il volontariato tra i propri dipendenti, che sono stati invitati a mettere a disposizione di questi ragazzi un po’ del loro tempo e la loro professionalità. Anche i grandi marchi della moda hanno offerto delle possibilità: nel 2015 la prima modella al mondo con sindrome di Down ha potuto calcare le passerelle della New York Fashion Week.

La scelta

Portare avanti una gravidanza Down certamente non è una scelta facile, ma questi ragazzi stanno dimostrando di essere capaci di fare la loro parte nella società, se seguiti adeguatamente. Perché dunque non farli nascere? Perché non accettarli? È però fondamentale che vengano attuati adeguati programmi di sostegno alle famiglie delle persone Down, che non devono essere lasciate sole nel loro difficile compito.

Rosanna Novara Topino
(sesta puntata – continua)

* Termini essenziali:

  • Cariotipo: insieme dei cromosomi cellulari, come appaiono alla mitosi.
  • Cromosoma: unità funzionale di Dna e nucleoproteine, che si compatta durante la divisione cellulare e viene trasmessa alle cellule figlie, veicolando così parte del patrimonio genetico.
  • Gene: unità ereditaria fondamentale, che occupa una posizione fissa su un cromosoma e porta l’informazione per il corrispondente prodotto proteico.
  • Meiosi: processo di divisione delle cellule germinali progenitrici, che porta a ovociti e spermatozoi.
  • Mitosi: processo di divisione delle cellule somatiche.
  • Aborto spontaneo: interruzione spontanea della gravidanza prima della 22a settimana, per cause genetiche e non come diabete gestazionale, ipertensione, malformazioni uterine o fetali.
  • Aborto volontario: interruzione volontaria di gravidanza. Può essere chirurgica o farmacologica.


Approfondimento

Trisomia 21

Esistono diverse forme di trisomia 21, a cui corrispondono gradi diversi di disabilità. Nel 95% dei casi si ha la trisomia 21 piena o in forma libera, cioè il cromosoma soprannumerario fluttua libero nel nucleo cellulare ed è presente in tutte le cellule dell’organismo. Nel 2-3% dei casi si ha la forma a mosaico, in cui non tutte le cellule presentano il cromosoma 21 in più. Gli individui con questo tipo di trisomia 21 tendono ad avere prestazioni cognitive, linguistiche e sociali migliori di quelli con trisomia piena. In meno di un caso su 40.000 c’è una traslocazione del cromosoma 21 soprannumerario su un altro cromosoma e questo fenomeno è in alcuni casi di tipo ereditario, cioè è stato trasmesso da un genitore asintomatico, per cui è necessaria una consulenza genetica che informi del rischio di avere ulteriori figli Down. Vi sono poi forme rare con un cromosoma 21 soprannumerario ad anello o con solo una parte di esso. Il cromosoma 21 è il più piccolo dei cromosomi umani e rappresenta solo l’1,5% dell’intero genoma cellulare. Finora sono stati identificati poco più di 400 geni di questo cromosoma, di cui 20-50 localizzati in una regione terminale del braccio lungo del cromosoma detta Down Syndrome Critical Region (Dscr). Tali geni, presenti in triplice copia nella sindrome, hanno effetto sull’intero genoma, poiché condizionano l’espressione di moltissimi altri geni, attivandoli o inibendoli, a seconda della costituzione genetica individuale, il che spiega la variabilità di grado della malattia e la diversità individuale delle manifestazioni patologiche.

R.N.T.

La mente

Recentemente si è scoperto che il cromosoma 21 contiene 5 micro-Rna regolatori dell’espressione genica, la cui sovraespressione nella trisomia 21, a livello dei tessuti nervoso e cardiaco fetali, determina una ridotta espressività delle proteine codificate, che si traduce nelle anomalie cerebrali e cardiache tipiche della sindrome di Down. La facies tipica dei soggetti Down sarebbe dovuta ad anomalie dello sviluppo embrionale, secondarie a difetti di migrazione e proliferazione delle cellule della cresta neurale. Nei neonati Down sono spesso presenti disordini mieloproliferativi transitori e nei bambini c’è un’elevata incidenza di leucemia acuta linfoblastica e megacarioblastica. Sicuramente la trisomia 21 è la principale causa di ritardo mentale presente in tutti i pazienti, in gradazioni da moderato a severo. I soggetti Down presentano spesso un deficit nella produzione del linguaggio, mentre sono migliori l’espressione non verbale e lo sviluppo sociale. In età pediatrica sono spesso presenti deficit di attenzione, iperattività, disturbo oppositivo della condotta o comportamenti aggressivi. L’8-13,6% dei soggetti sviluppa epilessia, il 7-11% autismo, mentre in età adulta il 6,1% presenta depressione maggiore o un comportamento aggressivo. Nei soggetti Down sono state riscontrate dimensioni cerebrali e cerebellari significativamente ridotte, in particolare per quanto riguarda l’ippocampo, la corteccia cerebrale e la sostanza bianca, con una significativa riduzione del numero dei neuroni e delle loro sinapsi, che comporta deficit di apprendimento e di memoria.

R.N.T.